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Tierversuche müssen abgeschafft werden, da sie ethisch nicht vertretbar sind und den medizinischen Fortschritt behindern. Die Kampagne zielt auf einen besonders grausamen Teilbereich der Tierversuche ab, für den ein gesetzliches Verbot mit etwas politischem Willen realistisch umsetzbar ist.

Eine Kampagne von


Von depressiven Mäusen und Ratten mit Angststörung

Seit Jahrzehnten werden psychiatrische Erkrankungen erforscht, ebenso alt sind häufig auch die Methoden, mit der die Forschung betrieben wird. Tiere werden im Labor künstlich krank gemacht und nie validierte Tierversuche, wie der Porsolt-Schwimmtest oder Elektroschock-Tests werden genutzt, um neue Antidepressiva zu finden. Ein „Tiermodell“, welches eine Depression oder Angsterkrankung so wie sie beim Menschen vorkommt, vollständig simulieren kann, existiert nach wie vor nicht. Dennoch halten Forscher weiterhin an diesen Methoden und Tiermodellen fest.

»Solche Versuche sind nicht nur grausam sondern sie verhindern auch seit Jahren Fortschritt und Innovation. «

Solche Versuche sind nicht nur grausam sondern sie verhindern auch seit Jahren Fortschritt und Innovation. Zwar gibt es mittlerweile akzeptable Medikamente gegen Depression, doch bei vielen Patienten wirken diese nur unzureichend oder gar nicht, ohne dass die Gründe dafür bekannt wären. Und die vielen Nebenwirkungen belasten die Patienten zusätzlich. Wirklich neue Arzneimittel werden immer seltener entwickelt und wenn, handelt es sich nicht selten um Zufallsentdeckungen, die Fortschritte gehen also nicht auf Tierversuche zurück. Es ist Zeit für ein Umdenken in der medizinischen Forschung, um den vielen Patienten, die an psychiatrischen Erkrankungen leiden, in Zukunft besser und sicher helfen zu können.

Verzweiflungstests und Elektroschocks in der Depressionsforschung

Weltweit sind nach Schätzung der WHO ca. 350 Millionen Menschen von einer Depression betroffen [1]. Häufig treten Depression und Angststörung gemeinsam auf [2, 3]. Seit vielen Jahrzehnten werden Depressionen und Angststörungen deshalb intensiv an sogenannten „Tiermodellen“ erforscht. Anfangs, in den 60er Jahren wurden vor allem Versuche mit Affen durchgeführt, die von ihrer Mutter getrennt wurde [2, 8]. Heutzutage werden hingegen fast ausschließlich Ratten und Mäuse für die Erforschung von Depression und Angst verwendet; doch auch an Gerbils [4], Hamstern, Meerschweinchen, Vögeln und sogar Zebrafischen wurde schon Forschung betrieben [5].

Die Tierversuche, an denen die Forscher seit Jahrzehnten festhalten, haben die Medizin jedoch nicht weitergebracht. Die wesentlichen Fortschritte in der Depressions- und Angstforschung sind Zufällen sowie groß angelegten epidemiologischen oder Familienstudien zu verdanken [6, 7]. Seit in den 50er Jahren die Benzodiazepine (Beruhigungs- und Schlafmittel, wie Diazepam) entdeckt wurden, gab es kaum bahnbrechende Erfolge in der Angstforschung. Und das nach über 10.000 Versuchen mit ca. 1.500 neuen Substanzen [5]. Die erste Alternative zu den Benzodiazepinen war Buspiron, deren angstlösende (anxiolytische) Eigenschaften jedoch nicht im Tierversuch sondern erst in klinischen Studien erkannt wurden [8]. Denn eigentlich sollten die antipsychotischen Effekte (Wirksamkeit gegen Wahn, Halluzinationen etc.) getestet werden [5, 8].

Kein „Tiermodell“ kann eine so komplexe menschliche Erkrankung wie eine Depression oder Angststörung vollständig imitieren. Und kein Tiermodell konnte bisher sicher validiert werden (d.h. es ist nicht bewiesen, ob diese Modelle tatsächlich eine Depression nachahmen und ob damit überhaupt neue Medikamente entdeckt werden können). Während sich Patienten in Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen, Medikamenteneinnahme, persönlicher Lebensgeschichte, Genetik etc. unterscheiden, sind die Tiere im Labor standardisiert: alle gleich alt, gleich groß, gleich schwer, gleich krank.

Die Tiere werden, anders als Menschen mit einer Depression künstlich krank gemacht. Viele Versuche basieren dabei auf dem Modell der erlernten Hilflosigkeit, wonach sich Depressionspatienten selbst als „hilflose“ Personen ansehen, die den Ausgang einer Situation nicht aktiv beeinflussen können. Diese Haltung wird erlernt durch belastende Ereignisse, denen man ebenfalls scheinbar hilflos ausgeliefert war.

Obwohl dies nicht auf alle Depressionspatienten zutrifft und eigentlich bereits als überholt gilt, wird diese Theorie vor allem in Tierversuchsstudien noch heute angewandt. Insbesondere in Form des sog. Porsolt-Schwimmtests (auch „Verzweiflungstest“), der seit Jahrzehnten als Goldstandard in der Depressionsforschung gilt, obwohl er selbst bei bereits bekannten Antidepressiva zum Teil sehr widersprüchliche und damit nicht verwertbare Ergebnisse liefert. Tierversuche können weder die antidepressive Wirkung noch die potenziellen (Langzeit-)Nebenwirkungen eines neuen Medikamentes vorhersagen.

Porsolt-Schwimmtest oder „Verzweiflungstest“

Der Porsolt-Schwimmtest gilt als Goldstandard für die Überprüfung neuer Therapiemethoden [9]. Er wurde 1977 zunächst für Ratten entwickelt und später für Mäuse angepasst [10, 11].
Für diesen Test werden die Tiere einmal für sechs (Mäuse) bzw. an zwei aufeinanderfolgenden Tagen für 15 und fünf (Ratten) Minuten in einen zylindrischen Behälter mit Wasser gesetzt, aus dem es keinen Ausweg gibt. Lassen die Tiere sich überwiegend treiben (sog. „Floating“), statt zu schwimmen oder zu klettern, wird dies als depressives, verzweifeltes (behavioural despair) Verhalten bzw. als Zeichen für erlernte Hilflosigkeit interpretiert [11-13]. Reduziert ein Medikament dieses Floating, also vermehrt es Schwimm- und/oder Kletterbewegungen, werden ihm antidepressive Eigenschaften zugeschrieben.

Ob die Ergebnisse so überhaupt interpretiert werden können, ist nicht abschließend geklärt [14, 15]. Schon seit langem geben Wissenschaftler zu bedenken, dass die Bewegungslosigkeit (Immobilität) im Schwimmversuch auch eine Maßnahme zum „Energiesparen“ oder Ausdruck erlernten Verhaltens sein kann [15]. Ratten und Mäuse sind intelligente Tiere und erkennen sehr schnell, dass es aus dem Becken keinen Ausweg gibt. Ratten könnten dies in dem 15-minütigen Test am ersten Tag erkannt haben und wissen am zweiten Tag, dass sie nur warten müssen, bis sie jemand aus dem Wasser herausholt. Wozu also kostbare Energie für Schwimm- und Kletterbewegung verschwenden, wenn man sich durch „Floating“ ebenso gut über Wasser halten kann.

Interpretation der Testergebnisse

Die Aktivität der Tiere kann von unzähligen weiteren Faktoren beeinflusst werden. Dazu zählt beispielsweise die Tageszeit, denn Ratten und Mäuse sind nachtaktive Tiere, werden aber i.d.R. tagsüber getestet [15-17]. Zudem wurde der Test ursprünglich für Ratten entwickelt, die viel besser schwimmen können als Mäuse [14]. Im Gegensatz zu wilden Ratten, die sogar tauchen, schwimmen „Labor“ratten aber wiederum weniger gern [18]. Auch Wassertemperatur [14], Wassertiefe [15, 21], Geschlecht bzw. Hormonstatus [4, 19], Gewicht [4] und Alter [20] der Tiere, Größe des Wasserbeckens [21], die Haltungsbedingungen (z.B. Isolation einzelner Tiere oder sog. Environmental Enrichment) [19, 22, 23] und vieles mehr können das Testergebnis beeinflussen. Einige Antidepressiva haben zudem Auswirkungen auf die Motorik, also die Bewegungsfähigkeit. Dadurch können falsch positive oder falsch negative Ergebnisse entstehen [24-26].
Der Schwimmtest ist vor allem abhängig von der Züchtung [24, 27-30]. So reagieren verschiedene Mäusezüchtungen im Schwimmtest völlig unterschiedlich auf gängige Antidepressiva wie Citalopram [29] oder Fluoxetin [30]. Die in Hirn und Blut erreichten Medikamentenkonzentrationen waren in diesen Tests ebenfalls unterschiedlich [29]. Auch bei verschiedenen Rattenstämmen zeigen sich erhebliche Unterschiede in der Reaktion auf Antidepressiva, wie Desipramin oder Fluoxetin [31].
Angesichts solcher Unterschiede ist es nicht verwunderlich, dass die Ergebnisse aus Schwimmtests zwischen verschiedenen Labors stark variieren [32] und somit nicht vergleichbar sind.

Klinische Relevanz des Verzweiflungs-Schwimmtests

Besonders paradox ist die Tatsache, dass im Schwimmtest i.d.R. nicht „depressive“ Tiere getestet werden [33], d.h. die Antidepressiva werden gesunden Tieren verabreicht. Antidepressiva wirken aber bei nicht depressiven Menschen wie ein Placebo, d.h. überhaupt nicht. Geht man, wie die Tierversuchsforscher, davon aus, dass Mensch und Tier gleich reagieren, dürften demnach Antidepressiva bei gesunden Tieren ebenfalls keine Wirkung haben.
Neue Medikamente, die im Schwimmtest als antidepressiv eingestuft werden, können (nach Durchlaufen verschiedener anderer Tests) in klinischen Studien am Patienten getestet werden. Anders als im Tierversuch, schickt man hier die Patienten aber nicht schwimmen, sondern man überprüft die Wirksamkeit des neuen Antidepressivums u.a. mittels Fragebögen und Gesprächen. Ein Beispiel hierfür ist die sog. Hamilton-Skala [34-36], bei der Fragen zu aktueller Stimmung, zu Schuldgefühlen oder Ängsten gestellt werden. Anschließend wird ein Punktwert errechnet, der den Schweregrad der Depression angibt. Die sog. „Outcome-Measures“ (d.h. die Beurteilung der Ergebnisse) sind also zwischen Labor und Klinik nicht vergleichbar.
Die Übertragbarkeit solcher Tierversuche darf mit Recht angezweifelt werden. Ein Phänomen wie das Floating ist nicht gleichbedeutend mit einer depressiven Verstimmung und diese wiederum ist kein Beweis für eine Depression. Dementsprechend können auch Versuche wie der Schwimmtest keine klinisch relevanten Ergebnisse liefern.
Die Folge ist eine Unzahl angeblicher Antidepressiva, die im Tierversuch erfolgreich getestet wurden, und im klinischen Versuch wegen Unwirksamkeit oder unerwünschter Nebenwirkungen durchfallen.

Erlernte Hilflosigkeit durch Elektroschocks

Das Konzept der erlernten Hilflosigkeit mittels Elektroschocks wird seit Ende der 1960er Jahre bei „Versuchs“tieren eingesetzt, um eine Depression hervorzurufen aber auch zur Erzeugung einer Posttraumatischen Belastungsstörung [37] (eine Erkrankung, die nach extremen Erlebnissen, wie z.B. Krieg, Naturkatastrophen oder einer Vergewaltigung auftreten kann) oder zum Auslösen einer Angststörung.

Beispiele

Ein typischer Elektroschockversuch findet in einer Box mit zwei Kammern und einem Metallgitterboden statt [38]. Die beiden Kammern sind durch eine Tür voneinander getrennt. An Tag 1 wird eine Maus einzeln in die Box gesetzt und erhält 20 Elektroschocks (hier 0,5mA für jeweils 2 Sekunden [38]) über das Metallgitter. Am nächsten Tag werden 28 Elektroschocks eingesetzt, wobei die ersten fünf kombiniert werden mit einem Ton (hier 80dB [38], ungefähr so laut wie eine Hauptverkehrsstraße [39]). Die nächsten 23 Schocks werden durch den lauten Ton angekündigt und die Tür, die die beiden Kammern voneinander trennt wird geöffnet. Flieht die Maus nicht innerhalb einer bestimmten Zeit in die „sichere“ zweite Kammer sondern lässt die Elektroschocks über sich ergehen, wird das Verhalten als Zeichen einer erlernten Hilflosigkeit gewertet. Dieser hier beschriebene Test [38] wurde beispielsweise durchgeführt, um herauszufinden, welche Veränderungen nach vorgeburtlicher Alkoholexposition im Hirn entstehen. Dazu wurde dem Trinkwasser weiblicher Mäuse vor und während der Schwangerschaft Alkohol beigemischt.

In verschiedenen Abwandlungen solcher Elektroschocktests wird auch sog. „Freezing“ beim Hören des lauten Tons (plötzliches „Einfrieren“ der Bewegungen) als Zeichen der Angst gewertet [40].

In einer anderen Versuchsanordnung wurde das „Vermeidungsverhalten“ von Ratten untersucht [41]. Die hier verwendete Box besteht aus einem kleinen hellen Abteil und einem größeren dunklen. Beide sind durch eine Tür voneinander getrennt. Nachdem sich die Ratte am Tag zuvor an die Box „gewöhnen“ konnte, wird sie zunächst eine Minute lang in das helle Abteil gesetzt. Da sich Ratten in dunklen „Räumen“ sicherer fühlen, laufen sie nach dem Öffnen der Tür in die dunkle Kammer. Daraufhin schließt sich die Tür wieder und das Tier erhält über das Metallgitter am Boden einen Elektroschock (hier: 0,2mA für 3 Sekunden [41]). An drei weiteren Tagen wird der Versuch (diesmal ohne Elektroschock bei Betreten der dunklen Kammer) wiederholt. Dabei wird das Verhalten der Ratte beobachtet. Betritt das Tier innerhalb von 300 Sekunden das dunkle Kompartiment nicht, wird dies als positive Reaktion gewertet, d.h. die Ratte erinnert sich an den Elektroschock in der dunklen Kammer und vermeidet deshalb ein Betreten. Ziel des Versuchs sollte es sein, die Gedächtnisfunktion der Tiere nach chronischem Stress zu überprüfen. Als „chronischer Stress“ diente hier das Einzwängen der Ratten in einen Plexiglaszylinder. 21 Tage lang müssen die Tiere täglich sechs Stunden in diesem Zylinder verbringen. Da auch die Auswirkung körperlicher Betätigung auf die Gedächtnisfunktion getestet werden sollte, müssen die Tiere außerdem an sechs aufeinanderfolgenden Tagen jeweils für eine Stunde auf einem Laufband rennen (Geschwindigkeit 20-21m/min). Verlässt eine ratte das Laufband erhält sie einen elektrischen Schlag (hier: 0,3mA [41]).

In einem Versuch zur Überprüfung der Wirkung eines neuen, potentiellen Antidepressivums (SSR125543A) [42] wurde der sog. Punished Drinking Test angewandt. Zunächst bekamen die Tiere 48 Stunden lang kein Wasser. Wollten sie anschließend Wasser aus einer Flasche trinken, erhielten sie über die Zunge einen elektrischen Schlag (hier: 0,6 mA).

Elektroschockversuche sind schmerzhaft und verursachen erheblichen Stress. Das zeigt u.a. eine Studie aus den 70er Jahren [43] zu stressinduzierten Magengeschwüren. Hier erhielten Ratten über mehrere Wochen immer wieder Elektroschocks (1mA). Bei Menschen, die extremen physischen und/oder psychischen Stressreaktionen ausgesetzt sind, wie beispielsweise Patienten mit schweren Verbrennungen oder einer Sepsis (Blutvergiftung), können innerhalb kurzer Zeit Magengeschwüre entstehen. Die Ratten in diesem Versuch entwickelten ebenfalls schmerzhafte, blutende Magengeschwüre.

Die Durchführung der Elektroschockversuche variiert zwischen einzelnen Forschergruppen und Labors erheblich [10]. Unterschiede bestehen dabei u.a. bei der Stromstärke (0,1 [44] – 1,5 mA [45]), der Anzahl (zwischen einem [41] und 300 Elektroschocks [46]) sowie der Dauer der gegebenen Elektroschocks (500 mS [46] – 30 Sekunden [44]). Weiterhin variieren der zeitliche Ablauf und die Anzahl der Versuche. Ein Vergleich zwischen den einzelnen Studien ist somit kaum möglich und entsprechend widersprüchlich sind auch die Ergebnisse. Lithium z.B. liefert in Elektroschockversuchen völlig unterschiedliche Resultate. Je nachdem welcher Forschergruppe man glauben möchte vermehrt oder vermindert Lithium das sog. Freezing oder hat auch überhaupt keinen Effekt [47].

Weitere „Tiermodelle“

Um eine Depression hervorzurufen werden Ratten und Mäuse häufig chronischem Stress ausgesetzt, da u.a. aus Kohortenstudien mit Patienten bekannt ist, dass chronischer Stress und belastende Erlebnisse zur Entstehung von Depression und Angststörungen beitragen können [48, 49].
Dabei werden die Tiere u.a. in kaltes Wasser getaucht [10], müssen hungern und/oder dursten [42, 50], werden Stroboskop-Licht [51, 52], lauten Geräuschen [50] oder Temperaturschwankungen [52] ausgesetzt. Minutenlang müssen sie sogenanntes Tail Pinching (das Einklemmen des Schwanzes mit einer Klemme) [50, 53] oder tägliche Spritzen in die Bauchhöhle ertragen [21, 25, 29, 54].
In einem Versuch wurden schwangere Rattenweibchen täglich dreimal für 45 Minuten in einen engen Plastikzylinder (7 x 12 cm) gesperrt, in dem jegliche Bewegung unmöglich ist; zusätzlich waren sie dabei extrem hellem Licht ausgesetzt [55]. Diese Prozedur durchlebten die Ratten bis zur Geburt der Jungen. Ziel des Versuchs war es, die Auswirkungen von vorgeburtlichem Stress auf die Entstehung einer Depression zu untersuchen.
Chronischer Stress wird in den einzelnen Labors ganz unterschiedlich ausgelöst; ein Vergleich der Ergebnisse unterschiedlicher Forschergruppen ist allein schon deswegen nicht möglich [10] ebenso wie eine Standardisierung des Versuchsaufbaus [24]. Die Forschungsergebnisse sind somit kaum verwertbar.

Obwohl nicht klar ist, ob Schlafstörungen Ursache oder Folge einer Depression sind, wird auch Schlafentzug genutzt, um depressive Symptome hervorzurufen. Dazu werden Ratten oder Mäuse mehrere Tage lang auf eine im Wasser schwimmende Plattform gesetzt. Schläft die Maus oder Ratte ein, fällt sie ins Wasser und muss zurück auf die Plattform klettern, so dass sie gezwungen ist, wach zu bleiben [10, 40]. In anderen Versuchen werden die Tiere durch Stromstöße dazu gebracht, stundenlang auf einem Laufband oder in einem Laufrad zu laufen [56].
Besonders paradox: bei depressiven Patienten wird Schlafentzug manchmal als Therapiemethode eingesetzt [57].

In den letzten Jahren werden zunehmend auch genetisch manipulierte Tiere in der Depressionsforschung eingesetzt, d.h. bestimmte Gene werden an- oder ausgeschaltet, so dass z.B. Tiere mit einer erhöhten Anfälligkeit für Depressionen entstehen. In Anbetracht der Tatsache, dass bisher kein Gen identifiziert wurde, das für Depressionen verantwortlich ist [6, 24, 58- 60], beruhen diese „Tiermodelle“ auf Hoffnungen und Spekulationen der Forscher. Zudem würde ein Gen nicht ausreichen, um eine Depression hervorzurufen [11], da Gene und Genprodukte in einem komplexen Zusammenspiel agieren und immer auch Umweltfaktoren [33] eine Rolle spielen (sog. Epigenetik), d.h. Ernährung, Medikamente, Persönlichkeit, Lebensereignisse etc. Dadurch kann sich ein und dieselbe Genmutation bei einzelnen Individuen völlig unterschiedlich oder auch überhaupt nicht ausprägen [6].

Validität der Depressionsmodelle

Wissenschaftliche Methoden müssen normalerweise validiert werden, d.h. es muss bewiesen werden, dass z.B. ein neues Messinstrument zur Messung der gewünschten Daten geeignet ist. „Tiermodelle“ sollten dazu drei Validitätskriterien erfüllen: Augenscheinvalidität (face validity), Konstruktvalidität (construct validity) und Vorhersagevalidität (predictive validity) [u.a. 2, 6, 8, 10, 11, 52, 61].

Es existiert kein einziges „Tiermodell“, das alle Validitäts-Kriterien erfüllt.

Augenscheinvalidität

Die Augenscheinvalidität gibt an, ob die Symptome beim „depressiven“ Versuchstier denen eines depressiven Menschen ausreichend ähnlich sind.
Nach dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), einem Klassifikationssystem für psychiatrische Erkrankungen müssen zur Diagnose einer Depression mindestens fünf Kriterien erfüllt sein, auf jeden Fall aber müssen eine depressive bzw. gereizte Stimmung und/oder Interesse- bzw. Freudlosigkeit (sog. Anhedonie) vorliegen. Zusätzliche Symptome können u.a. Gewichtszu- oder -abnahme, Schlafstörungen, Schuldgefühle, Suizidgedanken oder Konzentrationsstörungen sein [6]. In schweren Fällen können auch Halluzinationen oder Wahngedanken auftreten.
Im Tierversuch kann aber der Großteil dieser Symptome nicht „modelliert“ werden [10, 11, 6, 24, 33, 85], beispielsweise Halluzinationen, Traurigkeit, Schuldgefühle [6]. Nicht etwa, weil Tiere zu solch komplexen Gefühlen nicht fähig sind, sondern weil deren Diagnose eine gegenseitige Kommunikation erfordert und im klinischen Alltag durch Fragebögen und Gespräche gestellt wird.
Deshalb versuchen Forscher eine so komplexe und vielfältige Erkrankung wie die Depression auf ein oder zwei Symptome zu reduzieren. Dies hat zwar den Vorteil, dass ein einzelnes Symptom besser kontrolliert werden kann als viele verschiedene, jedoch hat diese Laborsituation nichts mit der Realität eines Depressionspatienten zu tun. So wird beispielsweise behauptet man könne suizidales Verhalten beim Tier anhand von Aggression oder Impulsivität erkennen [62].
Ein einzelnes Symptom ist jedoch kein Beweis für das Vorhandensein einer Erkrankung, denn eine depressive Verstimmung kann auch im Rahmen von Hormonstörungen (z.B. Schilddrüsenunterfunktion), Krebs oder als Nebenwirkung von Medikamenten (z.B. Interferon zur Behandlung von Hepatitis) vorkommen. Zudem treten Depressionen häufig comorbide, d.h. neben einer anderen Erkrankung, auf: 50% der Depressionspatienten haben z.B. zusätzlich eine Angststörung und die Comorbiditätsrate von Depression und Alkoholabhängigkeit liegt bei 21% [2]. Da sich hierbei viele Symptome überlappen (da sie bei beiden Erkrankungen auftreten können) [3], ist es im Tierversuch unmöglich zu sagen, ob die depressive Verstimmung Teil einer Depression oder Teil einer Angsterkrankung ist [63].
Von Augenscheinvalidität beim Tiermodell kann demnach keine Rede sein.

Konstruktvalidität

Mit Konstruktvalidität wird die Ähnlichkeit der Pathophysiologie zwischen Modell und Patient bezeichnet, d.h. inwieweit ähneln sich die Ursachen und Mechanismen, die zu Entstehung, Entwicklung und Fortschreiten einer Erkrankung beitragen.
Die Ursache und Entstehung einer Depression ist nach wie vor nicht geklärt. Zwar kennt man verschiedene Risikofaktoren, wie z.B. belastende Erlebnisse (z.B. der Tod eines Angehörigen), chronischer Stress oder familiäre Vorbelastung (d.h. Familienmitglieder, die an einer Depression erkrankt sind). Doch da nicht jeder Patient mit chronischem Stress oder einer familiären Vorbelastung eine Depression entwickelt, müssen andere, zusätzlich Faktoren eine Rolle spielen, die bisher noch nicht identifiziert sind.
Die Depression ist, wie fast jede psychiatrische (und auch körperliche) Erkrankung eine Störung, bei der es nicht einen einzelnen, sondern viele verschiedene Auslöser gibt, die in einem standardisierten „Tiermodell“ nicht in einer solchen, natürlichen Komplexität simuliert werden können.
Einige Menschen werden durch chronischen Stress depressiv, andere bekommen eine Angststörung und wieder andere entwickeln überhaupt keine Erkrankung [6]. Chronischer Stress erhöht maximal das Risiko, eine Depression zu entwickeln, reicht als alleiniger Auslöser aber keinesfalls aus [64], ebenso wenig wie die Mutation eines einzelnen Gens [33].
Solang die Ursachen der Depression nicht bekannt sind, kann ein „Tiermodell“ demnach keine Konstruktvalidität erreichen [6].

Vorhersagevalidität

Die Vorhersagevalidität bezieht sich auf den prädiktiven Wert (Vorhersagewert) eines Versuchs, d.h. die am Tier künstlich erzeugten Symptome sollten mit Hilfe bereits bekannter Behandlungsmethoden (z.B. einem lang bekannten Antidepressivum) zurückgehen bzw. verschwinden. Wenn dies geschieht geht man davon aus, dass der Test geeignet ist, auch die Wirksamkeit neuer Therapiemethoden vorherzusagen.
Die am häufigsten angewandten Tests sind hierbei der Porsolt-Schwimmtest (s.o.) und der Tail Suspension Test, bei dem z.B. eine Maus am Schwanz an einen Stab geklebt wird und so minutenlang über dem Boden hängen muss. Lässt die Maus sich nach kurzer Zeit am Stab hängen bzw. im Wasser treiben, gilt sie als depressiv.
Die Vorhersagevalidität solcher Tests wird immer häufiger angezweifelt [5, 65], denn es gibt unzählige Faktoren, die Einfluss auf die Aktivität einer Maus in einem solchen Versuch haben können. Obwohl beide Tests eigentlich bei ein und demselben Medikament die gleichen Werte liefern müssten, zeigen sich oft widersprüchliche Ergebnisse [15].
Auch die Elektroschockversuche sollen angeblich eine gute Vorhersagevalidität haben, da die Tiere z.B. auf die Gabe von Antidepressiva reagieren. Jedoch wird hier i.d.R. bereits nach Minuten, Stunden oder wenigen Tagen [9] ein „antidepressiver“ Effekt beobachtet; im Gegensatz zu depressiven Patienten, die auf einen solchen Effekt mindestens 2-3 Wochen warten müssen (s.u.).
Tierversuche können die antidepressive Wirksamkeit eines Medikamentes nicht vorhersagen. Ein Beweis dafür ist u.a. die Tatsache, dass seit der zufälligen Entdeckung der ersten Antidepressiva in den 50er Jahren kaum wesentliche Fortschritte bei der Behandlung der Erkrankung zu verzeichnen sind [24, 33, 66].
Zwar sind mit den sog. SSRIs (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), wie z.B. Citalopram, Antidepressiva entwickelt wurden, die weniger Nebenwirkungen haben, jedoch beruhen die SSRIs auf dem gleichen Wirkungsmechanismus wie die alten Antidepressiva [24, 33] und sind damit keine wirkliche Neuentdeckung. Unterschiede in der Wirksamkeit gibt es zwischen den alten und neuen Antidepressiva kaum [67]. Zudem wirken Antidepressiva bei mehr als der Hälfte der Patienten nur unzureichend, d.h. die Patienten erleiden Rückfälle, die Wirkung lässt mit der Zeit nach oder es bleiben einige Symptome zurück [11]. Insgesamt erreichen nur ca. 50% aller Depressionspatienten eine vollständige Remission [33], andere Studien sprechen sogar von nur einem Drittel [24, 64, 68]. Hinzu kommen die Patienten mit therapieresistenter Depression (d.h. keine der üblichen Behandlungsmethoden schlägt an) sowie Patienten, die die Medikamente wegen der Nebenwirkungen absetzen [24, 67].

Arzneimittelforschung

Die ersten Antidepressiva wurden in den 50er Jahren durch puren Zufall im Rahmen klinischer Beobachtungen entdeckt. Der MAO-Hemmer (MAO = Monoaminooxidase; durch die Blockade dieses Enzyms wird die Verfügbarkeit von Botenstoffen wie Serotonin im Hirn erhöht) Iproniazid beispielsweise wurde als Mittel gegen Tuberkulose an Patienten getestet [26, 33, 69], wobei eine Stimmungsaufhellung bei den behandelten Patienten auffiel. Andere Antidepressiva wie Imipramin verdanken wir ähnlichen Zufällen [70].
Erst durch diese Entdeckung konnte ein wesentlicher Mechanismus der Depressionsentstehung aufgeklärt werden [6, 24, 33]: bei depressiven Patienten sind sog. Neurotransmitter (Botenstoffe im Hirn) wie z.B. Serotonin vermindert. Als man die Wirkungsweise der Medikamente erkannt hatte, konnte man Rückschlüsse auf die Krankheitsentstehung der Depression ziehen. Der überwiegende Teil des heutigen Wissens über diese Erkrankung stammt aus solchen (zufälligen) klinischen Beobachtungen.
Versuche mit Tieren wie der Porsolt-Schwimmtest hingegen können weder die Wirksamkeit noch die Gefährlichkeit eines Medikamentes vorhersagen. So ist z.B. bisher nicht abschließend geklärt, ob und wie sich SSRIs, immerhin die am häufigsten verschriebenen Antidepressiva [59], auf den Schwimmtest auswirken [6, 14, 15, 24].
Das Antidepressivum Fluoxetin liefert im Porsolt-Schwimmtest keine bzw. widersprüchlich Ergebnisse [12, 65, 71], d.h. wäre dieser Test bereits in den 70er Jahren, als Fluoxetin auf den Markt kam, Goldstandard gewesen, hätten depressive Patienten davon wohl nie profitieren können [65]. Es stellt sich die Frage, wie viele andere Antidepressiva ebenfalls aussortiert wurden, weil sie im Tierversuch „versagt“ haben oder weil sie im klinischen Versuch, aufgrund fehlerhafter Umrechnungen, in der falschen Dosierung angewandt wurden.
Neben der Ungenauigkeit solcher Tests bestehen unüberwindbare speziesspezifische Unterschiede und die Ergebnisse variieren teilweise erheblich zwischen den einzelnen Labors sowie zwischen Labor und Klinik.

Unterschiede zwischen Tierarten

Obwohl Tieren oft komplexe Gedanken und Gefühle abgesprochen werden, behaupten Forscher, sie könnten eine hochemotionale Erkrankung wie die Depression bei einem „Versuchs“tier mit einfachen Mitteln auslösen. Eine Ratte ist kein Mensch und daher erscheint es vielen Menschen ethisch vertretbar, sie „zum Wohle der Menschheit“ leiden und sterben zu lassen. Doch die „Tiermodelle“ in der Depressionsforschung helfen Patienten mit einer Depression nicht, sondern gefährden sie. Einer der Gründe dafür sind die teils erheblichen speziesspezifischen Unterschiede, d.h. Unterschiede zwischen den einzelnen Tierarten und dem Menschen als eine Art, die schon zu vielen Irrtümern in der Arzneimittelforschung geführt haben.
Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten (Gegenspieler an einem Botenstoffrezeptor im Hirn) beispielsweise wurden im Tierversuch mit Gerbils als antidepressiv wirksam eingestuft, da es im Schwimmtest zu vermehrter Mobilität führte [4]. Im klinischen Versuch aber erwiesen sich diese Medikamente nicht nur als unwirksam sondern verursachten auch unerwünschte Nebenwirkungen [26, 72].
Zwar ist die Wirkungsweise der heutigen Antidepressiva, wie z.B. der SSRIs bekannt, doch immer noch gibt es viele Wissenslücken. Im Tierversuch „wirken“ diese Antidepressiva kurz nach der Verabreichung, d.h. sie erhöhen die Mobilität im Schwimmtest teilweise bereits nach Minuten [9], wenigen Stunden oder Tagen [6, 8, 54, 64]. Beim Patienten hingegen dauert es mindestens 2-4 Wochen bis ein SSRI Wirkung zeigt [8, 11, 33, 62, 73]. Das Wirkungsmaximum kann sogar erst nach 6-9 Wochen erreicht werden [59], und das obwohl der Serotoninspiegel durch das Medikament bereits nach der ersten Gabe ansteigt. Diese Wirkungslatenz tritt im Tierversuch nicht auf [51]. Zudem ist nicht geklärt, warum SSRIs bei nicht depressiven Menschen keinerlei Wirkung haben, obwohl auch hier der Serotoninspiegel gehoben wird.
Auch bei der Verstoffwechslung der Antidepressiva gibt es speziesspezifische Unterschiede, denn viele Medikamente werden über sog. Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut, die nicht nur speziesspezifischen sondern auch interindividuellen Unterschieden unterliegen [74, 75]. Besonders groß sind diese Unterschiede zwischen Mensch und Nagetieren, immerhin die in der Depressionsforschung am häufigsten verwendeten Tiere. Versuche mit (Nage)tieren können die Reaktion eines Menschen auf ein Medikament nicht sicher vorhersagen [74].
So haben Menschen nur 57 verschiedene P450-Enzyme, Mäuse hingegen 102 [74]. Eines der wichtigsten Abbauenzyme ist CYP2D, das beim Menschen nur in einer Variante (CYP2D6) vorkommt, bei Mäusen und Ratten in mindestens fünf und keine davon wirkt wie die menschliche [74]. In Anbetracht der Tatsache, dass dieses Enzym den Abbau von ca. 20% aller Arzneimittel, u.a. auch der Antidepressiva, steuert [74], sind solche Unterschiede von großer Bedeutung.
Auch verschiedene Tierarten reagieren unterschiedlich auf Antidepressiva. So wird bei Gerbils die Mobilität im Schwimmtest schon bei geringeren Dosierungen erhöht als bei Ratten oder Mäusen [4]. Die Antwort der Forscher auf dieses Problem sind u.a. sog. humanisierte Mäuse, d.h. Mäuse, in die das menschliche Genom „eingebaut“ wird, so dass menschliche P450-Enzyme produziert [74]. Dass mit Hilfe eines solchen „Kunstproduktes“ verlässlichere Ergebnisse entstehen ist mehr als fraglich.

Methodische Unterschiede

Wird ein Medikament im Tierversuch als sicher und wirksam eingestuft, kann es in die klinische Phase, d.h. es darf an freiwilligen Probanden und Patienten getestet werden. Die Art und Weise wie Tierversuche und klinische Studien durchgeführt werden unterscheiden sich allerdings in den meisten Fällen so stark, dass die Ergebnisse nicht vergleichbar sind und die Patientensicherheit gefährdet wird.
Im Tierversuch werden die Antidepressiva i.d.R. intraperitoneal verabreicht, d.h. in die Bauchhöhle gespritzt [u.a. 25, 29, 42, 54]. Eine Injektion in die Bauchhöhle ist schmerzhaft und kann im Schwimmtest zu vermehrter oder verminderter Beweglichkeit führen [47] und damit die Ergebnisse unbrauchbar machen. Patienten bekommen Antidepressiva als Tabletten aber niemals intraperitoneal. Denn das Spritzen in die Bauchhöhle birgt ein großes Risiko für Infektionen, verursacht eine zusätzliche psychische und physische Belastung und würde tägliche Arztbesuche erfordern. Außerdem wird ein Medikament bei intraperitonealer Gabe anders verstoffwechselt als bei Gabe in Tablettenform.
Lithium, ein Medikament was u.a. bei Depression eingesetzt wird, führt bei intraperitonealer Gabe schnell zu hohen Spiegeln im Blut und niedrigen Spiegeln im Hirn [47]. Ratten verstoffwechseln Lithium langsamer als Mäuse und benötigen deshalb geringere Dosierungen als Mäuse, obwohl sie größer sind [47]. Die Dosierung, die dann im klinischen Versuch angewendet wird, kann also sowohl zu hoch berechnet sein, was zu gefährlichen Nebenwirkungen oder sogar Vergiftungen führen würde, oder aber zu niedrig, so dass eine Substanz fälschlicherweise als unwirksam eingestuft wird.
Auch die Dauer der Medikamentengabe unterscheidet sich zwischen Labor und Klinik. Im Tierversuch werden die Antidepressiva über einen kurzen Zeitraum, teilweise nur ein einziges Mal verabreicht, wohingegen depressive Patienten über Wochen, Monate oder sogar Jahre mit einem Medikament behandelt werden. Eventuelle (Langzeit-)nebenwirkungen können im Tierversuch nicht erkannt werden. So zum Beispiel die erhöhte Suizidalität nach der Gabe einiger Antidepressiva [76].
Weiterhin wird im klinischen Alltag die medikamentöse Therapie bei Depression begleitet von regelmäßigen Gesprächen, Verhaltenstherapie und verschiedenen anderen Therapiekonzepten (Sport, Gruppentherapie, Lichttherapie, Schlafentzug etc.), was im Tierversuch natürlich nicht simuliert werden kann. Doch die Kombination verschiedener Therapieansätze ist besonders in der Psychiatrie von großer Bedeutung und sollte bei der Suche nach neuen Medikamenten nicht außer Acht gelassen werden.

„Versuchs“tier und depressiver Patient

Obwohl Depressionen und Angststörungen bei Frauen häufiger vorkommen als bei Männern, sind die Tiere im Labor meist männlich. Ein Grund dafür ist eine von den Experimentatoren befürchtete Verfälschung der Ergebnisse durch hormonelle Veränderung während des Zyklus [24], obwohl depressive Frauen (und auch Männer) ebenso wie „gesunde“ Menschen ebenfalls hormonellen Schwankungen unterliegen. Hinzu kommen geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Verstoffwechslung von Medikamenten und der Reaktion auf Stress [24]. Männer sprechen beispielsweise, im Gegensatz zu Frauen, auf SSRIs wie Sertralin schlechter an als auf trizyklische Antidepressiva [77].
Tiere im Tierversuch sind standardisiert, d.h. sie sind in der Regel gleich alt, gleich schwer, haben sehr ähnliche genetische Voraussetzungen, da sie meist aus einer Familie stammen und sie haben alle die gleiche „Depression“. In klinischen Studien aber sieht das völlig anders aus. Es gibt verschiedene Arten von Depressionen, es gibt männliche und weibliche Patienten unterschiedlichen Alters, es gibt Unverträglichkeiten gegenüber Medikamenten, Komorbiditäten etc. All dies fällt im Tierversuch sozusagen unter den Tisch, denn durch große Unterschiede ergeben sich zu viele Störfaktoren. Doch ein neues Antidepressivum sollte nicht nur bei miteinander verwandten Männern zwischen 20 und 30 ohne Vorerkrankungen und ohne sonstige Medikation wirken, sondern bei möglichst vielen (am besten bei allen) Patienten.

Tierversuchsfreie Forschung

Die Liste tierversuchsfreier Forschungsmethoden ist lang. So hat die moderne Bildgebung, wie MRT (Magnetresonanztomografie), SPECT (Einzelphotonen-Emissionscomputertomografie) oder PET (Positronen-Emissionstomografie) bereits viele relevante Erkenntnisse erbringen können. So konnte mit Hilfe der sog. SPECT-Untersuchung gezeigt werden, dass depressive Patienten eine höhere Dichte an Dopamin-Transportern im Hirn haben [78], was zum Beispiel von Bedeutung sein könnte, wenn Medikamente zum Einsatz kommen sollen, die an diesen Transportern ansetzen.
Heutzutage kann untersucht werden, welche Hirnbereiche bei welchen Tätigkeiten, Gefühlen oder nach Gabe von Medikamenten aktiv sind. So sind Rückschlüsse auf Ursache oder Behandlungsmöglichkeiten einer Erkrankung möglich. Mit Hilfe der Bildgebung können auch Hirnbereiche identifiziert werden, die bei Depression oder anderen psychiatrischen Erkrankungen verändert sind im Vergleich zu gesunden Menschen [79].

Durch epidemiologische Studien kann der Zusammenhang zwischen einem definierten Risikofaktor und einer Erkrankung untersucht werden. In Rumänien wurden beispielsweise Kinder, die getrennt von den Eltern in einem Kinderheim aufwuchsen, über einen langen Zeitraum beobachtet. Ziel war es herauszufinden, welchen Einfluss der Verlust der Mutter auf die Kinder hatte. Es zeigte sich, dass die Kinder im Vergleich zur Kontrollgruppe u.a. häufiger Angst und Depressionen entwickelten [2].

Großangelegte Patientenstudien können ebenfalls wichtige Fragen klären. Die größte und beeindruckendste Studie dieser Art ist die vom National Institutes of Health (NIH) geförderte STAR*D-Studie (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) [68, 80], bei der es vor allem um Wirksamkeit und Nebenwirkungen der gängigen Antidepressiva ging. Die Studie begann mit über 4.000 Patienten, die zunächst mit Citalopram, einem meist gut verträglichen und deshalb häufig verschriebenen SSRI behandelt wurden. Die Patienten, deren Depression sich nach mehreren Wochen nicht oder nicht ausreichend gebessert hatte, erhielten in der zweiten Stufe ein anderes Medikament (zusätzlich zur Verhaltenstherapie). Die nächsten Stufen wurden nach demselben Schema fortgeführt [68, 81]. Die STAR*D-Studie lieferte einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung von Therapierichtlinien sowie Erkenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit vieler verschiedener Antidepressiva [68].

Die große Menge an Daten, die eine solche Studie sammelt, kann die Grundlage vieler weiterer Forschungen sein und somit auf vielfältige Weise den Patienten nutzen. So sind bisher aus der STAR*D-Studie mehr als 120 Veröffentlichungen entstanden [84], beispielsweise sog. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) [u.a. 81, 83, 84]. Dabei wird eine Patientengruppe mit einer Gruppe von gesunden Probanden verglichen. Die DNA beider Gruppen wird auf winzige Variationen untersucht.
Genomweite Assoziationsstudien lieferten auch einen wichtigen Beitrag bei der Aufklärung der genetischen Ursachen vieler anderer komplexer Erkrankungen wie Morbus Crohn (eine chronische Darmerkrankung), Diabetes oder rheumatoide Arthritis [60].
In der Depressionsforschung werden Genomweite Assoziationsstudien z.B. durchgeführt, um genetische Ursachen der Depression oder die Gründe für interindividuelle Unterschiede in der Wirksamkeit einzelner Antidepressiva zu ermitteln. Mit Hilfe solcher Studien konnten z.B. genetische Varianten ermittelt werden, die eine erhöhte Anfälligkeit für die Nebenwirkungen durch Antidepressiva wie Citalopram [83] anzeigen [84].
Solche Erkenntnisse sind ein wichtiger Schritt in Richtung „personalisierte“ [68, 84], d.h. an die Besonderheiten und Eigenschaften des einzelnen Patienten angepasste, Medizin. So könnte in Zukunft das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen reduziert werden [84] und Fehlversuche mit Medikamenten, die bei einigen Menschen nicht wirken, könnten so vermieden werden. Das würde Zeit und Geld sparen und den Patienten schnell und sicher helfen. Tierversuche halten eine Entwicklung in diese Richtung seit Jahrzehnten auf.

Auch Untersuchungen am Hirn Verstorbener können neue Erkenntnisse liefern. So können z.B. Proben aus dem Hirn von verstorbenen Patienten mit Depression untersucht werden. Höhere Sektionsraten in pathologischen und rechtsmedizinischen Instituten würden dazu führen, dass ausreichend Fälle gesammelt und untersucht werden können, um relevante Ergebnisse zu liefern.

Fazit

Im 21. Jahrhundert werden in der Forschung immer noch Methoden angewandt, die 40-50 Jahre alt sind, wie der Verzweiflungs-Schwimmtest und der Test zur erlernten Hilflosigkeit. Trotz zunehmender Erkenntnisse über das Hirn und seine komplexen Funktionen ist es der Wissenschaft bisher nicht gelungen, neue und bessere Therapien für diese Erkrankungen zu entwickeln [52]. Und trotz jahrzehntelanger Arzneimittelforschung wirken die meisten Antidepressiva bei Patienten nicht oder nur unzureichend, ohne dass die Gründe dafür bekannt wären (s.o.).
Es gibt kein einziges „Tiermodell“, welches eine Depression oder Angsterkrankung so wie sie beim Menschen vorkommt, vollständig simulieren kann [5, 6, 8, 11, 47, 52]. Das gilt ebenso für andere psychiatrische und neurologische Erkrankungen wie die bipolare Störung (eine Erkrankung mit Wechsel von depressiven und manischen Phasen) [6, 7, 11] oder die Schizophrenie [6, 54].
Schwimm- und Elektroschockversuche sind grausam, verhindern seit Jahrzehnten Fortschritte bei der Behandlung von Angst und Depression und sind daher aus ethischen und wissenschaftlichen Gründen abzulehnen.

Dr. med. Stephanie Gräwert, Ärztin

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